张瑶萱儿童狼疮性肾炎诊治指南：新、旧有何异同？-医脉通肾内频道

作者: admin 　发布: 2019-03-29　分类:全部文章　阅读: 259次

张瑶萱儿童狼疮性肾炎诊治指南：新、旧有何异同？-医脉通肾内频道

张瑶萱
为帮助临床医生在治疗时选择当前相对较好的诊治方法，中华医学会儿科学分会肾脏学组就2010年发布的“狼疮性肾炎诊断治疗指南”进行了修订。那么，新版指南都有哪些新的重点内容呢，一起来了解一下吧！
一、关于诊断
1.1 儿童狼疮性肾炎的诊断
临床诊断狼疮性肾炎首先必须掌握儿童SLE的诊断标准。儿童SLE的确诊比成人困难，其初期不典型的症状最多见为关节炎、关节痛和肾脏受累，其次为发热、面部红斑。早期诊断更为困难，因而从发病到确诊的时间常比成人迟，血清学检查有助于作出诊断。目前仍推荐以美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准作为诊断标准，但可以参考2012年红斑狼疮国际临床合作组提出的最新标准，以提高早期诊断率。目前我国多参考中华医学会儿科学分会免疫学组2011年制定的"儿童系统性红斑狼疮诊疗建议"中提出的诊断标准。儿童狼疮性肾炎的诊断延续使用2010版指南提出的标准。
1.2 提出尽早肾活检的重要性
新版指南强调了结合肾脏病理治疗的重要性，不推荐以临床表现作为制定治疗方案的依据。狼疮性肾炎是一种高度异质性的疾病，要求临床医生根据病情的轻重程度，儿童生长发育的特点，并结合肾脏病理类型，制定个体化治疗方案。对有疾病活动性临床证据、未接受过治疗的患儿均应进行肾活检，除非有明确禁忌证。
1.3 狼疮性肾炎的病理分型
目前采用公认的2003年ISN/RPS制定的新的狼疮性肾炎的病理分型版本。此版本将狼疮性肾炎各型的病理改变描述得更为明确和细化，为临床治疗方案选择、疗效评估及预后的评价提供了更可靠的依据。狼疮性肾炎的病理诊断，除了有关肾小球受损的描述诊断分型外，还需描述其肾小管及血管损害的表现，尤其不要漏掉以肾小管损伤为主要表现的肾小管间质损害型狼疮性肾炎的诊断。
1.4 狼疮性肾炎的活动性评估
狼疮性肾炎诊断后，应尽量争取肾活检，并一定要对狼疮性肾炎的肾组织病变作出活动性评估。目前多推荐参照美国国立卫生研究院的半定量评分方法，对增生性狼疮性肾炎在区分病理类型的同时，评价肾组织的活动指数和慢性指数，主要用于决定个体化治疗方案。活动指数≥11/24分，提示病情重及预后不良，症状多且严重，表明狼疮性肾炎高度活动，需要激素冲击和免疫抑制剂治疗。这些病变如经及时、适当的治疗，病理改变可能逆转。慢性指数可作为判断预后的指标，慢性指数高的患者5年肾功能保存率明显低于慢性指数低者，对治疗的反应性较差。若慢性指数≥3/12分时，肾脏的10年存活率仅35%。
1.5 狼疮性肾炎重复肾活检指证
新版版指南建议出现下列情况可以重复肾活检：
?狼疮性肾炎维持治疗12个月仍未达到完全缓解者，在更换治疗方案前应先进行重复肾活检。
?如怀疑患儿的肾脏病理类型发生变化，或恶化原因不能确定时，可考虑重复肾活检。
?肾功能恶化的患儿应该行重复肾活检。
重复肾活检可以及时分析原因，了解肾脏病理变化，适时调整合适的治疗方案。
二、关于治疗
2.1 治疗策略
新版指南强调了狼疮性肾炎的早期诊断、早期治疗以及药物治疗的个体化。治疗主要分两个阶段，即诱导缓解和维持治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解(包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复)，但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。治疗药物主要为糖皮质激素及免疫抑制剂。只要是活动性狼疮性肾炎，为了迅速控制其活动性，就要同时使用糖皮质激素和免疫抑制剂，根据肾脏病理类型结合狼疮活动情况合理选用方案。
由于目前药物选择途径比传统的多，为了避免环磷酰胺的严重不良反应，尤其避免远期性腺损害。狼疮肾炎患者诱导治疗阶段所需的环磷酰胺累积剂量通常已经接近性腺损害的负荷剂量。如果继续按照静脉用环磷酰胺治疗狼疮肾炎的美国方案要求，疾病控制后，继续每3个月冲击治疗1次，连续2年，作为巩固治疗又增加了的环磷酰胺，对性腺的危害无疑是雪上加霜。因此新版指南建议环磷酰胺的累计剂量150～250 mg/kg，当累计剂量达到建议的最大量就要改用非环磷酰胺免疫抑制治疗方案替代，如吗替麦考酚酯（MMF）替代环磷酰胺。
2.2 羟氯喹作为儿童狼疮性肾炎全程治疗的重要药物
根据目前研究结果，新版指南首次建议羟氯喹是治疗儿童狼疮性肾炎的基础用药。过去对该药治疗儿童狼疮性肾炎的作用没有引起足够重视，有流行病学研究及临床对照试验的随访研究发现，应用羟氯喹可提高肾脏对治疗的反应率，减少复发，减轻肾脏受损程度。美国风湿病学会狼疮性肾炎筛查、治疗和管理指南、2011年KDIGO的"狼疮性肾炎"治疗指南及EULAR/ERA-EDTA的"成人及儿童狼疮性肾炎管理建议"均建议：在无特殊禁忌证情况下，所有狼疮肾炎患者均应接受羟氯喹治疗。
成人推荐羟氯喹一般剂量4～6 mg/kg/d，最大剂量不超过6.5 mg/kg/d，如果眼科检查正常的患者用此药通常是安全的；对于肾小球滤过率<30 ml/min的患者有必要调整剂量。由于羟氯喹作为基础用药的资料多源于成人，儿童研究资料少，为防止羟氯喹治疗对儿童眼伤害，推荐羟氯喹儿童患者一般剂量4～6 mg/kg/d，最大剂量不超过每日200 mg，并要求每3个月对患儿进行1次眼科检查（包括视敏度、眼底及视野等）。
2.3 控制高血压和尿蛋白
对于合并有高血压患儿，合并有蛋白尿伴或不伴高血压的患儿，肾素-血管紧张素系统阻滞剂应作为首选药物；肾素-血管紧张素系统阻滞剂的使用剂量应在监测血压、血钾和肾小球滤过率水平的基础上调整，尽可能达到最大的降尿蛋白效果。
血压目标值建议控制到儿童正常血压范围，参考2017年美国儿科学会最新指南推荐标准:13岁以下儿童收缩压/舒张压<对应年龄、性别、身高的正常人群的第90百分位血压值；13岁以上儿童收缩压/舒张压<120/80 mmHg。儿童患者常选用：依那普利，起始剂量0.1 mg/kg/d，最大剂量0.75 mg/kg/d，每日1次或分2次；苯那普利，起始剂量0.1 mg/kg/d，最大剂量0.3 mg/kg/d，每日1次或分2次服用；福辛普利，起始剂量0.3 mg/kg/d，最大剂量1.0 mg/kg/d，每日1次；氯沙坦，起始剂量1 mg/kg/d，最大剂量2 mg/kg/d，每日1次。
2.4 治疗目标
新版指南提出的狼疮性肾炎治疗目标：
?长期保护肾功能，预防疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量和生存率。
?完全缓解：尿蛋白/肌酐比值<0.2 mg/mg，或24 h尿蛋白定量<150 mg，镜检尿红细胞不明显，肾功能正常或接近正常（肾小球滤过率达到正常值±10%）。
?部分缓解：尿蛋白降低≥50%，非肾病范围；血肌酐稳定（±25%）或改善，但未达正常水平。
?治疗目标最好在起始治疗后6个月达到，最迟不能超过12个月。
2.5 诱导阶段免疫抑制剂的选择
新版指南推荐环磷酰胺冲击治疗作为首选的免疫抑制剂，只有在环磷酰胺不耐受、累计量达到最大量的情况下才用MMF替代，而MMF在诱导缓解期完全替代环磷酰胺的方案还有待进一步研究。用环磷酰胺时要注意：
?急性肾衰竭者，当肾小球滤过率小于20 ml/min/1.73 m2时，可在甲泼尼龙冲击获得缓解后，再行环磷酰胺冲击。冲击时应充分水化（每日入量> 2 000 ml/m2）。
?近2周内有过严重感染，或白细胞< 4×109/L，或对环磷酰胺过敏，或2周内用过其他细胞毒药物等免疫抑制剂应慎用环磷酰胺。
?由于儿童SLE发病高峰在11～15岁，环磷酰胺可导致性腺抑制，尤其是女性的卵巢功能衰竭，治疗前应考虑青春期发育的问题。环磷酰胺累计使用剂量推荐为150～250 mg/kg。
MMF可作为诱导缓解治疗时环磷酰胺的替代药物。在不能耐受环磷酰胺治疗、病情反复或环磷酰胺治疗无效的情况下，可换用MMF 0.5～3.0 g/d(成人剂量)，小剂量开始，逐渐加量，持续最少3年。新版指南推荐儿童MMF剂量20～30 mg/kg/d。环磷酰胺诱导治疗12周无反应者，可考虑换用MMF替代环磷酰胺。注意以下情况应调整MMF的剂量：
?治疗初期有严重消化道症状者剂量可减半，待症状减轻后逐渐加至治疗剂量。
?治疗过程中白细胞<3.0×109/L时，MMF剂量减半；如白细胞<2.0×109/L，暂停MMF。
?MMF治疗完全缓解平均需要6个月，如治疗6个月以上仍未达到部分缓解标准，应当重复肾活检以进一步明确病理类型，及时做出方案的调整或停用MMF。
2.6 治疗方案的调整
治疗无效的严重的增殖性狼疮性肾炎（Ⅲ型和Ⅳ型）应及时调整治疗方案，在糖皮质激素治疗的基础上建议如下：
?原来用环磷酰胺改为MMF；
?原来用MMF改为环磷酰胺；
?原来用环磷酰胺和MMF都效果不好，就改为钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)。
环孢素初始剂量4～6 mg/kg/d，每12小时1次，空腹，于服药后1周查环孢素血药浓度，维持谷浓度100～200 μg/L，如<100 μg/L时，可增加环孢素剂量1 mg/kg/d；如>200 μg/L时，则减少环孢素剂量0. 5～1 mg/kg/d。诱导期6个月，治疗6个月如未获得部分或完全缓解则可停药，如获得部分缓解可继续使用环孢素至12个月，治疗6个月如未获得完全缓解则可停药，如获得部分缓解可继续使用环孢素至12个月以上，尿蛋白缓解后渐减量。
他克莫司剂量为0.05～0.15 mg/kg/d，每12小时1次，空腹，于服药后1周查他克莫司血药浓度，维持谷浓度在5～10 μg/L，诱导期6个月，治疗6个月如未获得完全缓解则可停药。如获得部分缓解可继续使用CNIs药物至12个月以上；尿蛋白缓解后渐减量，每3个月减25%，低剂量维持12～24个月以上。他克莫司的生物学效应是环孢素的10～100倍，不良反应较环孢素小。
2.7 维持缓解阶段免疫抑制剂的选择和疗程
在完成6个月的诱导治疗后呈完全反应者，停用环磷酰胺（由于考虑环磷酰胺对儿童的毒副作用，在维持缓解期或累计剂量达到了最大剂量不建议再用环磷酰胺），而泼尼松逐渐减量至每日5～10 mg口服，维持至少3年；在最后一次使用环磷酰胺后两周加用其他免疫抑制剂序贯治疗，首推MMF，其次可选用硫唑嘌呤1.5～2 mg/kg/d每日1次或分次服用。
目前没有准确的关于狼疮性肾炎治疗维持缓解期免疫抑制剂的安全剂量和持续多久用药的研究资料，所以对于一个狼疮性肾炎患者就很难确定免疫抑制剂的剂量减少到什么标准是安全的、很难确定是否可以停止免疫抑制剂的治疗和何时停止治疗，结合目前研究成果和指南制定专家组讨论，新版指南推荐一般认为无活动性狼疮性肾炎患儿至少用药3年，然后可依据患儿情况缓慢的减少剂量根据病情并逐渐停止用药（但完全停药后必须随访监测）。
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来源：党西强, 易著文. 狼疮性肾炎诊治循证指南（2016）解读 [J]. 中华儿科杂志,2018,56( 2 ): 95-99.

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